近日，我國首臺擁有自主知識產(chǎn)權的國產(chǎn)商業(yè)場(chǎng)發(fā)射透射電子顯微鏡（以下簡(jiǎn)稱(chēng)透射電鏡）TH-F120完成了首單客戶(hù)交付，正式開(kāi)啟了國產(chǎn)透射電鏡的科研應用。該透射電鏡由廣州生物島實(shí)驗室領(lǐng)銜研制，由廣州慧炬科技有限公司負責生產(chǎn)和商業(yè)化運營(yíng)，產(chǎn)品的出現打破了透射電鏡100%依賴(lài)進(jìn)口的局面，是中國電子顯微技術(shù)的重大突破。而如今完成首單交付，更是國產(chǎn)高精尖科學(xué)儀器發(fā)展過(guò)程中具有里程碑意義的大事件。
透射電鏡具有超高分辨率，國際上最領(lǐng)先的透射電鏡觀(guān)察精度可達納米級別，這對于微觀(guān)領(lǐng)域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展十分重要，已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫藥行業(yè)。透射電鏡利用了哪些科學(xué)原理？它在哪些方面極具科研及應用價(jià)值？在廣州，還有哪些重要的科學(xué)儀器正在積極研發(fā)？本期《科技周刊》，我們將帶您了解廣州產(chǎn)透射電鏡的奧秘。
2024年全國電子顯微學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì )期間，不少觀(guān)眾前去了解國產(chǎn)透射電鏡。
科學(xué)原理
電子高速穿過(guò)觀(guān)察物后成像
廣州慧炬科技有限公司首席技術(shù)官郭志成告訴記者，人的眼睛要看清東西，必須要有光源，與光學(xué)顯微鏡不同，透射電鏡是以電子作為“光源”，電子加速后通過(guò)電磁透鏡匯聚照射并穿過(guò)樣品，再通過(guò)后面的透鏡進(jìn)行放大觀(guān)察。其原理有點(diǎn)像我們觀(guān)看皮影戲一樣。
精細度遠超光學(xué)顯微鏡
人類(lèi)為何要發(fā)明透射電鏡？那是因為科學(xué)家所能制作的最精密的光學(xué)顯微鏡，也無(wú)法看清小于0.2微米的細微結構，要想實(shí)現對更微觀(guān)世界的觀(guān)察，就必須選擇波長(cháng)更短的“光源”，以提高顯微鏡的分辨率。于是，以電子束為光源的透射電鏡應運而生，由于電子束的波長(cháng)要比可見(jiàn)光和紫外光短得多，透射電鏡便可以觀(guān)察到更精細的微觀(guān)世界。如今，人類(lèi)發(fā)明的透射電鏡可以觀(guān)察到的最小尺度已達0.1（0.039）納米，也就是原子的尺度。
“透射電鏡的制作工藝十分復雜，技術(shù)壁壘很高，每個(gè)零件組裝都非常精細，需要不斷在錯誤中積累經(jīng)驗。我們一直在邊工作邊學(xué)習，盡管研發(fā)過(guò)程很枯燥，但每當我們突破一個(gè)技術(shù)難點(diǎn)時(shí)，大伙兒就會(huì )非常開(kāi)心。比如，當我們在實(shí)驗室內終于見(jiàn)到那個(gè)照射樣品所必需的光斑時(shí)，就讓我們非常高興。我們?yōu)榇烁冻隽司薮蟮呐?，從最初的一個(gè)理論計算值，到最后的光斑出現，其間有很大的差距。這些差距，是經(jīng)過(guò)我們一點(diǎn)點(diǎn)地磨合、推翻、重建，才最終抹平，最終出現一束寶貴的光斑。”
郭志成告訴記者，從2017年生物島實(shí)驗室開(kāi)始布局立項研發(fā)透射電鏡，2022年慧炬公司正式成立，2024年年初對外發(fā)布首臺國產(chǎn)透射電鏡，直到如今透射電鏡完成首臺交付，其中凝聚了眾多科研工作者的辛勤汗水。
重要應用
發(fā)展生物醫藥、半導體必備儀器
●直觀(guān)看到病毒和蛋白的原子結構，發(fā)現藥物研發(fā)的靶點(diǎn)
●提供有關(guān)細胞內部組織、結構和功能的詳細信息
●直觀(guān)看到芯片內部的原子結構，分析其中的缺陷
透射電鏡在科研領(lǐng)域的最強之處是其超高分辨率，國際上最領(lǐng)先的透射電鏡觀(guān)察精度可以達到納米（0.1nm）級別。這意味著(zhù)透射電鏡甚至可以直接觀(guān)察原子的排列情況，這也讓透射電鏡對于微觀(guān)領(lǐng)域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展尤為重要。
郭志成介紹，目前，透射電鏡已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫藥行業(yè)，這些行業(yè)和領(lǐng)域都是目前廣州重點(diǎn)發(fā)展的戰略性新興產(chǎn)業(yè)。
在生物醫藥領(lǐng)域，透射電鏡可以很直觀(guān)地看到病毒和蛋白的一些原子結構，了解這些原子結構最大的用途是發(fā)現藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，根據靶點(diǎn)，科研人員才能設計出全新的先導化合物，開(kāi)啟試藥的全流程，這將為廣州乃至國內藥物的創(chuàng )新事業(yè)奠定良好的研發(fā)基礎。
此外，透射電鏡被廣泛應用于細胞和組織的觀(guān)察，可以對細胞和器官的超微結構進(jìn)行高分辨率成像，例如細胞器、細胞膜結構和核酸蛋白質(zhì)復合物等。透射電鏡能夠提供有關(guān)細胞內部組織、結構和功能的詳細信息，對于研究傳染病病毒等微生物、細胞分裂、細胞凋亡等生物學(xué)現象有著(zhù)重要的作用。這對于正在廣州獲批建設的人類(lèi)細胞譜系大科學(xué)研究設施以及人體蛋白質(zhì)組導航國際大科學(xué)計劃都有著(zhù)重要意義。
而在新一代信息技術(shù)領(lǐng)域，透射電鏡對于半導體芯片領(lǐng)域的檢測和工藝改造同樣至關(guān)重要，“尤其在芯片研發(fā)和先進(jìn)制程上進(jìn)行工藝改造時(shí)，科技工作者必須能很直觀(guān)地看到芯片內部的那些原子結構，從而分析其中的缺陷，由此提升芯片生產(chǎn)的良率，觀(guān)察材料的界面結構，才可以最直觀(guān)地了解芯片的工作原理及性能。”
應用案例-小鼠肝臟切片（金屬染色）
市場(chǎng)優(yōu)勢
價(jià)格低能為客戶(hù)提供定制化服務(wù)
從年初發(fā)布透射電鏡產(chǎn)品，到12月交付首臺電鏡，國內一家科研機構成為國產(chǎn)透射電鏡的首個(gè)買(mǎi)家。
郭志成告訴記者：“現在已經(jīng)有很多高校、科研機構問(wèn)我們，透射電鏡生產(chǎn)狀況如何，現在下訂單是否可以。我們預計，明年應該能交付6~10臺透射電鏡給客戶(hù)。”
郭志成說(shuō)，相較而言，國產(chǎn)透射電鏡會(huì )比同類(lèi)型國外透射電鏡更有優(yōu)勢，“第一，因為目前我們用的是全套國內生產(chǎn)線(xiàn)和國內供應商，價(jià)格上會(huì )有一定優(yōu)勢。第二，我們的售后服務(wù)更便利，售后人員都是自己培養，沒(méi)有任何技術(shù)保留，國外透射電鏡公司往往會(huì )做技術(shù)保留，遇到設備維修，中國的維修團隊搞不定，往往需要工程師從國外飛來(lái)修理，大大增加時(shí)間和經(jīng)濟成本。第三，國產(chǎn)電鏡可以根據用戶(hù)的需要進(jìn)行定制化設計和服務(wù)，而國外透射電鏡公司只愿意提供標準化產(chǎn)品。這也是我們的最大優(yōu)勢。”
“我們目前生產(chǎn)的120kV透射電鏡還是入門(mén)級產(chǎn)品。預計明年我們能夠推出200kV的透射電鏡，這是一個(gè)中級產(chǎn)品。隨后，我們將在200kV的基礎上，進(jìn)一步開(kāi)展研發(fā)，有望再過(guò)兩三年后，發(fā)布300kv透射電鏡。打破高端透射電鏡的國外壟斷。”郭志成表示。
科學(xué)家解前沿
徐濤中國科學(xué)院院士、生物島實(shí)驗室主任
透射電鏡將“從有到優(yōu)”“
我們國家一直很重視高端科學(xué)儀器的自主研制，中央多次強調要打好高端科學(xué)儀器、基礎軟件的‘攻堅戰’，科技部在‘十三五’‘十四五’期間都設立了科研儀器專(zhuān)項。應該說(shuō)，我國在高端科學(xué)儀器的自主研制上已取得了很大的進(jìn)展。”在不久前結束的2024大灣區科學(xué)論壇期間，廣州市科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì )主席、中國科學(xué)院院士、生物島實(shí)驗室主任徐濤專(zhuān)門(mén)就國產(chǎn)高端科學(xué)儀器話(huà)題接受了記者的訪(fǎng)問(wèn)。
“透射電鏡已經(jīng)有好幾個(gè)單位的訂單，很多高端科學(xué)儀器已經(jīng)逐步在我國實(shí)現‘從無(wú)到有’。接下來(lái)，我們要‘從有到優(yōu)’，比如在透射電鏡自動(dòng)化、智能化方面，我們也布局了新的項目，未來(lái)，這個(gè)項目有望把透射電鏡解析蛋白結構的通量提升100倍，提高透射電鏡的檢驗效率。”徐濤談到，生物島實(shí)驗室除了研發(fā)透射電鏡外，還開(kāi)發(fā)了第四代納米孔測序設備與技術(shù)，很多國內實(shí)驗室已采用。而國內高端科學(xué)儀器近年來(lái)也有不少出彩的亮點(diǎn)，例如寧波永新光學(xué)做的光學(xué)成像設備，因為技術(shù)領(lǐng)先，已行銷(xiāo)海內外，也已經(jīng)被國外廠(chǎng)商列為主要競爭對手。
“應該說(shuō)，高端科學(xué)儀器仍是我們國家的一個(gè)短板，所以我們在奮力地追趕。”徐濤表示，高端科學(xué)儀器如果單單計算產(chǎn)值并不會(huì )很大，但儀器對培育新質(zhì)生產(chǎn)力的貢獻非常大，“很多尖端的科技突破，都需要我們的科學(xué)儀器來(lái)支撐，特別是當我們強調實(shí)現高水平的科技自立自強時(shí)，科學(xué)儀器將是十分重要的‘基石’，不把‘基石’扎牢，高水平自立自強將無(wú)從談起。”
應用案例-鐵蛋白
廣州科學(xué)儀器研制能力不斷提升
以透射電鏡為代表，近年來(lái)，廣州正不斷提升高端科學(xué)儀器的研制能力。近日，2024大灣區科學(xué)論壇特地在生物島上召開(kāi)“高端科學(xué)儀器與高端醫療器械”分論壇，多位重量級嘉賓分享了他們對開(kāi)發(fā)高端科學(xué)儀器的重視。
諾貝爾生理醫學(xué)獎得主厄溫·內爾（ErwinNeher）：任何對疾病機制理解的進(jìn)步，都需要更新更好的測量?jì)x器，一旦這些儀器實(shí)現標準化，并應用于臨床藥物篩選或改進(jìn)診斷，便會(huì )形成一個(gè)龐大的市場(chǎng)。例如，新一代基因測序儀當初的投入約10億美元，這套科學(xué)儀器不僅推動(dòng)了基因組學(xué)領(lǐng)域的變革，更造就了價(jià)值超100億美元的科學(xué)儀器市場(chǎng)，同時(shí)還促進(jìn)了價(jià)值千億美元的基因檢測。我建議要充分利用大灣區優(yōu)越的供應鏈環(huán)境和豐富的人才資源，加大對高端科學(xué)儀器研發(fā)的投資，預計未來(lái)幾年中國的科學(xué)儀器市場(chǎng)將實(shí)現年均增長(cháng)率超10%。
共和國勛章獲得者、中國工程院院士、廣州國家實(shí)驗室主任鐘南山：“近年來(lái)，我們見(jiàn)證了高端科學(xué)儀器與醫療器械領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，特別是在全球抗擊新冠疫情的過(guò)程中，高端科學(xué)儀器以及醫療器械發(fā)揮了不可替代的作用，挽救了無(wú)數人的生命。高端科學(xué)儀器與高端醫療器械的研發(fā)不僅需要有深厚的科學(xué)積累，更需要有跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的合作和交流。”
科技部原副部長(cháng)張雨?yáng)|：我國已逐步形成了相對完善的科研儀器創(chuàng )新體制，但仍存在“受制于人”的情況，未來(lái)要堅持“第一性原理”，激發(fā)原始創(chuàng )新活力，同時(shí)需解決性能差距大、內驅力不足等問(wèn)題。
TH-F120透射電鏡
1.電子槍
電子槍的主要作用是發(fā)射高速電子束，也就是形成透射電鏡必需的“光源”。由于電子束的波長(cháng)與發(fā)射電子束的電壓平方根成反比，這意味著(zhù)電壓越高波長(cháng)越短，能觀(guān)察的尺度越精細。目前，世界上最先進(jìn)的透射電鏡采用的電壓是300kV，而慧炬TH-F120采用的電壓是120kV，尚屬“入門(mén)級”產(chǎn)品。
2.鏡筒
鏡筒內部有多個(gè)重要元器件，總體工作原理是：由電子槍發(fā)射出的高速電子束，在真空通道中沿著(zhù)鏡體光軸穿越聚光電磁透鏡，通過(guò)聚光鏡將電子束匯聚成一束纖細、明亮而又均勻的光斑，并照射到樣品臺的樣品。透過(guò)樣品后的電子束，就攜帶有樣品內部的結構信息，樣品內致密處透過(guò)的電子量少，稀疏處透過(guò)的電子量多。
3.機架及減震系統
透射電鏡是一套十分精密的科學(xué)儀器，在工作中，任何一點(diǎn)細微的震動(dòng)，都有可能造成成像的問(wèn)題，因此機架與減震系統同樣必不可少。
4.熒光屏相機底插式主相機
電子束穿過(guò)樣品后，再經(jīng)過(guò)多個(gè)電磁透鏡進(jìn)行放大成像，最終電子影像就被投射到底部的高速相機上。
5.電腦、操作軟件、控制板
相機成像后，還需對圖片進(jìn)行處理，這不僅需要設計多個(gè)相關(guān)軟件，還需要高超性能的計算機進(jìn)行配合。
難點(diǎn)
電子槍和高壓系統
郭志成告訴記者，整套透射電鏡是一套復雜系統，它需要很多學(xué)科的科學(xué)家一起配合，涉及光學(xué)、電子、機械、軟件算法等多個(gè)科學(xué)領(lǐng)域，“它的難點(diǎn)主要在電子槍和高壓系統，電子光學(xué)系統的系統調試，以及后期的圖像輸出。”
